英国克里克大学免疫反应分子调控博士后研究员

提示：这是一个全职、固定期限（4 年）的职位，符合 Crick 的雇佣条款和条件。
项目概要及职位：研究肠道中对病原体大肠杆菌、啮齿杆菌和致病菌肝螺杆菌、粪肠球菌免疫反应调节的分子途径。
我们的实验室专注于研究免疫攻击和病原体或致病菌感染期间免疫反应的调节。宿主对感染产生促炎反应，如果不加以控制，可导致宿主损伤。我们的目标是确定免疫细胞、保护途径和靶点以及决定疾病结果的发病机制，主要强调细胞因子、CD4+ T 细胞和髓系细胞。
我们已经发表了许多论文，导致了当前关于免疫反应分子调控的项目，这里提供了两个最相关的例子。
我们发现，虽然转录因子 c-Maf 在体外和体内 CD10+ T 效应细胞中抑制细胞因子 Il4 的调节中起主导作用，但 c-Maf 通过调节疾病特异性基因网络来控制免疫反应，并在体内疾病的不同实验小鼠模型中发挥上下文特异性作用， 通过其对其他途径和转录因子的调节。我们发现，c-Maf是细胞因子编码基因表达的正负调节因子，具有特定环境的作用，使每个免疫反应都能以可控而有效的方式发生。

我们最近表明，Blimp-1（由 Prdm1 编码）和 c-Maf 是 CD10+ T 细胞中 Il4 的共显性调节因子，但也负调控效应 T 细胞中的促炎细胞因子，但在 T 细胞中缺乏这些转录因子的小鼠没有表现出炎症病理学。我们继续研究 T 细胞反应的 c-Maf 和 Blimp-1 调节，以了解肠道感染致病菌和病原体期间的保护或疾病进展。
我们现在希望使用基于这些最新出版物的小鼠模型和我们最近令人兴奋的发现，比较肠道中对病原体大肠杆菌和啮齿动物以及致病性肝嗜血杆菌和粪肠杆菌的免疫反应，即不同的转录调节因子控制不同形式的保护性免疫反应或肠道病理学。具体来说，我们已经证明另一种转录因子 Blimp-1 与 c-Maf 一起促进 T 细胞中 Il10 的表达，同时负调控促炎效应分子的常见和独特基因网络。 令人兴奋的是，具有 Prdm1（编码 Blimp1）、Maf 或两种转录因子的 T 细胞特异性缺失的小鼠在 28 周龄时没有表现出炎症病理学，但在感染病态肝嗜血杆菌后，我们发现 Blimp-1 和 c-Maf 通过 IL-10 依赖性和独立机制（L. Cox; M. Alvarez-Martinez; --- A. O'Garra）防止由不同的T细胞或中性粒细胞介导的途径引起的不同水平和形式的结肠炎（L. Cox; M. Alvarez-Martinez; A. O'Garra 等人，正在重新审查中）。这些病理类似于人类不同形式的结肠炎。
实验室和克里克提供了出色的工具，用于确定确定病原体和致病菌的保护或发病机制的途径和靶点。这些包括最先进的先进分子和细胞技术，用于研究遗传突变小鼠（包括具有 CD4 靶向缺失的 Prdm1 和 Maf 的小鼠）以及表达这些转录因子的报告小鼠中组织和血液中的基因表达变化。 这将有助于剖析调节肠道和外周啮齿杆菌和大肠杆菌以及肠道中肝嗜血杆菌和粪肠杆菌免疫反应的途径，以确定效应器功能，从而控制免疫反应，从而导致体内不同形式的病理。

主要职责
成功担任这些职位的人将在 CD4 转录因子靶向基因缺失小鼠和实验室中可用的报告小鼠以及其他相关的基因突变小鼠中进行体内实验，和/或给予阻断抗体，以研究由这些转录因子调节的免疫反应的途径和机制，这些转录因子导致不同形式的结肠炎响应口服肝嗜血杆菌感染， 与病原体外周或口腔感染期间的影响相比。然后可以将这些发现与已发表的人类结肠炎研究进行比较。
该项目的目的是确定口服肝嗜血杆菌感染小鼠的保护或病理途径。成功的候选人将使用最先进的先进分子和细胞技术，并将支持使用RNA-Seq、ATAC-Seq和单细胞-（sc）-RNA-Seq分析肠道和外周组织中的基因表达变化。目标是确定免疫细胞、细胞因子和新靶标，它们有助于保护、慢性感染和/或免疫病理学，然后可以测试它们在这些过程中的功能。
这将与一位高级实验室研究科学家密切合作，该科学家战略性地组织所有基因缺陷的小鼠菌落，此外，他还是一位经验丰富的分子免疫学家，也是从受感染小鼠中分离和制备肠道组织用于病理学的专家，以及一名高级实验室研究科学家，他将支持和开发免疫组织化学和先进的组织学技术。

课题组
该实验室专注于研究免疫攻击和感染期间免疫反应的调节，以确定免疫细胞、保护途径和靶点以及决定疾病结果的发病机制。实验室的一个主要项目仍然是确定调节骨髓细胞和T细胞中细胞因子基因表达的转录因子，以及它们在体内实验小鼠模型中的后续功能。总的来说，该实验室的目标是确定有助于传染病保护和发病机制的免疫细胞和途径，包括因素：（1）导致或控制肠道感染模型的病理学，包括肝嗜血杆菌、粪肠杆菌、大肠杆菌和啮齿动物;（2）使用结核分枝杆菌感染的耐结核病和易感小鼠（血液转录组RNA特征类似于人类结核病）以及控制感染或进展为结核病的人类结核病接触者确定气道疾病结果的机制。
该实验室的一个统一主题是使用包括肺和肠道在内的粘膜部位的尖端最新方法研究基因表达变化，以确定免疫细胞、细胞因子和新靶点，这些靶点有助于保护、慢性感染和/或免疫病理学，使用先进的分子和细胞技术。除了博士后研究员、计算生物学家和实验室研究科学家外，实验室还辅以临床科学家，无论是访问科学家还是临床合作者，他们在实验室项目中发挥着重要作用，从提供样本到开发人类疾病免疫反应的分子研究方法。
该实验室使用一套广泛的技术来研究体内粘膜对血液和组织中传染性病原体的免疫反应，特别是现在专注于肺和气道 （TB） 以及肠道和外周（幽门螺杆菌和大肠杆菌），以确定有助于保护或发病机制的免疫因子感染病原体和免疫病理学响应致病微生物。总的来说，实验室成员是各种技术的专家，包括：
• 广泛的免疫学技术，包括流式细胞术
• 肺和肠道组织的免疫组织化学技术正在进一步发展，包括空间转录组学
• 血液、全组织和/或纯化细胞群的 RNA 测序（批量和单细胞 RNA-Seq）
• ATAC测序，用于鉴定感染期间免疫调节的转录途径和靶点
• 最先进的生物信息学技术，用于分析上述方法的复杂数据，并将这些数据整合在一起，将不同的免疫因子、途径和分子与疾病状况联系起来
我们的工作得到了优秀的克里克科技平台的支持。
您可以在此链接中找到 O'Garra 实验室的一般描述：OGarra 免疫调节和感染实验室与 Crick STP 和合作者一起将为候选人提供一个极好的环境，不仅可以获得尖端最先进技能的经验，包括分析复杂的基因表达变化，以识别组织中的免疫事件决定疾病结果，还可以发展他们未来职业生涯的一般技能。
独立组织和领导项目以及讨论和接收反馈的能力是必不可少的，在团队中协作和工作的能力也是必不可少的。

主要经验和能力
该职位持有人应体现并展示我们的核心克里克价值观：大胆、开放和合作，此外还应具备以下条件：
基本
• 在实验模型中攻读体内免疫学博士学位 - 或在博士论文提交的最后阶段
• 在体内小鼠模型方面有良好的知识和经验
• 免疫学技术专长
• 在科学会议上提供数据的证据
• 实验设计经验
• 出色的组织能力
• 能够独立工作以推动体内项目
• 对文献有很好的了解
• 能够与我们团队内不同的实验室成员进行互动和协作
合意
• 流式细胞术经验
• 具有微生物学经验，并在大肠杆菌、肝螺杆菌或其他病原体/病原体等实验模型中从事传染病工作
• 免疫组化经验
• 基因组学技术经验
• 在参考期刊上发表的出版物或提交的手稿证明撰写论文的记录